新型コロナウイルスの抗体の特性解明が進んでいます（ADEやOAS解明への期待）

    5月１７日からワクチン接種の予約が始まりました。今日（５月３１日）も９時からトライしましたが、9時０５分過ぎに当日分が決定したとの掲示が出ました。残念。

新型コロナウイルスについてはアジアでの感染増加が懸念されているようです。5月29日にはベトナムでイギリス型（B.1.1.7(69del, 70del, 144del, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H )）とインド型（B.1.617.1 (G142D, E154K, L452R, E484Q, D614G, P681R, Q1071H)）¹⁾の混合変異株が確認されたとのニュースが報道され、変異株への警戒感がさらに高まっています。

最近、新型コロナウイルスの抗体依存性免疫増強（Antibody-Dependent Enhancement: ADE）作用に関する大阪大学の研究論文がCell誌に発表^２）され、これも大きな話題になっているようです。

ADEは、抗体を獲得しているのに、かえってそれが原因になり感染増強や重症化が生じる現象とのことで、デングウイルスやエボラウイルス、さらにSARSやMERSで確認されていたとのことです。

私たちが病原性ウイルスに感染すると、実は、たくさんの種類の抗体が体内に形成されるようですが、生じた全ての抗体が病原性ウイルスの撲滅に役立っているということではないようです。

大阪大学の荒瀬 尚先生のグループは新型コロナウイルスへの感染によって患者に生じたスパイクタンパク質に由来する74種類の抗体に着目し、アミノ基末端ドメイン（NTD）由来やレセプター結合ドメイン（RBD）由来、S2部位由来の３群に分類し、74の抗体それぞれが、宿主（ヒト）細胞のレセプターであるACE2Rとの結合性を弱める（感染力低減）のか、高めるのか（感染力増加）を精査しています。

その結果、RBD由来の抗体は感染力を弱め、NTD由来の抗体は逆に感染力を高め、一方S2由来の抗体は影響を与えないことが明らかになったとのことです。

　なお、NTDに由来する抗体4A8^3）は、変異が比較的多いRBDに由来する抗体ではないことから、あらたな安定な中和抗体としての可能性を持つものとして注目されていますが、今回の論文のデータによるとACE2との結合力を弱める作用はないようです。

　ADEを誘発する抗体は、抗体Fab（Fragment antigen binding）領域の病原ウイルスへの結合力が不十分であるため、食細胞のウイルス貪食作用(オプソニン作用)がうまく進まず、むしろ食細胞にウイルスを呼び込み、食細胞内でウイルスの増殖を招くとされていたようです。

　今回の発見では、ウイルスNTD由来の抗体がNTDに結合することにより、スパイクタンパク質の立体構造が影響を受け、リセプター結合部位の露出が増え、感染力が高まるものと推定しているようです。

この現象は、変異株のD614Gでも観察されています。

生じた抗体の網羅的な解析は、大変な労力を要することになりますが、新たな発見につながるように思います。

新型コロナウイルスについて、OAS（Original Antigenic Sin）の視点から従来のコロ風ウイルスの抗体と比較する研究も行われている^４）ので、網羅的な解析による今後の発展が楽しみです。

従来のコロナ風邪ウイルスの抗体をかなりの方が保有しているとの報告もあるので、新型コロナウイルスと同類のβ-コロナウイルスに属するHCoV-OC43やHCoV-HKU1への感染経歴や、ACE2がレセプターになっているα-コロナウイルスのHCoV-NL63への感染経歴と、さらにそれぞれの抗体の特性などに対する関心が増しました。

Worldometorの新型コロナウイルスによる死亡者数データを見ると、ハンガリー（0.30％）やチェコ(0.28%)、スロバキヤ（0.23%）、ブルガリア（0.26%）、北マケドニア（0.26%）など近隣諸国の死亡率が他国(米国（0.18%)、日本（0.01%）)より高いようなので、地域性が気になります。

参考）

１）     国立感染研究所：SARS-CoV-2の変異株B.1.617系統について（第２報）2021年5月12日

２）Yafei Liu et al.: An Infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies., Cell(2021), doi:https://doi.org/1016/j.cell. 2021. 05.032.

３）Chi X et al.: A neutralizing human antibody binds to the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2., Science 2020-06-22

４）Aydillo T., et al.: Antibody Immunological Imprinting on COVID-19 Patients.,  medRxiv preprint. Doi. https://doi.org/10.110/2020.10.14.20212662.

新型コロナウイルス以前の保存血液の抗体検査はワクチン開発のヒントになる？

7月17日の新型コロナウイルス感染者は622人と急増し、過去3番目の数字になったそうです。マスクや手の消毒など、4月に比べたら防御対策がしっかり講じられ、人々の心構えも格段に向上しているはずですが、まだ改善点があるということでしょうか。WHOも認めつつある空気感染対策でしょうか。

　新型コロナウイルスの抗体が数週間、数か月で減少するとの報告が中国、スペイン、イギリスから順次報告されたようですので、再感染の可能性も高いことから、医薬品やワクチンの実用化のさらなる加速が求められています。

　免疫について良く分からないので、現状の感染性疾患に対するワクチン抗体の安定性について調べてみました。

　医学では常識なのかも知れませんが、破傷風やジフテリアなどの病原性細菌に対する抗体の半減期は男性の方が女性より長く、それぞれ12年、26年だとする報告^１）が見つかりました。また、ウイルス性の感染症である風疹やおたふく風邪、麻疹（はしか）の抗体の半減期は逆に女性の方が長く、男女ともほぼ寿命が尽きるまで有効性が継続されるようです。　

　天然痘撲滅の話題は知っていましたが、その天然痘ワクチンとして近縁種で軽症の感染症を引き起こすワクシニアウイルスが生ワクチンとして使用されていたことを初めて知りました。天然痘とワクシニアの抗体には交差性があるということのようです。

　もし、新型コロナウイルスにも同様な交差性抗体を生じさせる軽症あるいは無症状のウイルスが見つかればいいなと思ってしまいます。

そこで、近縁種のコロナ風邪に関する文献を探したところ、健常人の1985年から2020年までの保存血清について、コロナ風邪のOC43やNL63、229E、HKU1に対する抗体の増減とそれらに共通する保存性エピトープの検討、さらに新型コロナウイルスのNタンパク質に対する抗体を調査した文献^２）が見つかりました。まだアクセプトされていないmedRxivでの公開論文です。

それによると、それぞれのコロナ風邪の流行に伴い対応する抗体が増減していますが、新型コロナウイルスのN（ヌクレオカプシド）タンパク質抗体を、1985年に採取した血清、1992年に採取した血清、2006年に採取した血清の３件が保持していた可能性が高いとのことです。

　新型コロナ以前に採取した血清に新型コロナのN抗原に対する抗体の存在が予測され、それが中和抗体であれば、その抗体の原因になった抗原は天然痘に対するワクシニアの生ワクチン抗原のような「新型コロナウイルスのワクチン候補」になるのではないかと素人ながら思いました。

　フランスやイタリアでも昨年12月以前に採取した血液の新型コロナ抗体検査を行ったとの報道がありましたので、既に多くの国でそのような研究を行ったのかも知れません。

　日本などアジア諸国の新型コロナ感染者と死者が少ないと言われていますが、同じRNAウイルスのインフルエンザによる死者数を国別に見てみると、日本はイギリスやドイツよりも多いようです^３）。

　マスクや非接触での挨拶などの日本らしい生活習慣が感染症全般の予防に役立つのであれば、インフルエンザについても欧米諸国より日本の死亡率が低くなるように思ってしまいますが、そうでもないようです。「ファクターX」は何なのでしょうか。新型コロナ感染者や死者は確かに少ないので、その発見には欧米より日本に利があるように思われます。

　伝染性のDNAウイルスとともに変異が速いとされるRNAウイルスに対しても既に有効なワクチンは開発されているので、様々な視点からの研究が行われ、新型コロナウイルスに対する有効なワクチンが開発されることを願っています。

参考）

１）I.J.Amenna et al., : Duration of Humoral Immunity of Common Viral and Vaccine Antigens.,  N. Engl. J. Med., 357(19), 1903-1915(2007)

２）Arthur W.D. Edridge et al.: Coronavirus protective immunity is short-lasting. medRxiv,  https://doi.org/10.1101/2020.05.11.20086439

３）OECD.Stat, Health status, Causes of mortality

新型コロナを予防するコロナ風邪（OC43やNL63など）の交差性抗体はあるのだろうか？

日本の新型コロナの感染者が急増したことで、首都圏での外出規制が始まり楽観ムードが一変しました。でも、得体の知れないこの新型コロナに立ち向かうための要になる、ワクチンや医薬品が出回るのはまだ先のようです。

良く理解している訳ではないのですが、各国の感染者数の増加状況を見ると、どの国も最初は指数関数的な増加を示しているようには見えません。特に日本では、豪華客船での感染事態を経て、しばらくの間感染者の増加は横ばいでした。感染防止に向けた皆の努力の賜物だとは思いますが、それ以外に何かが感染のスピードを抑制しているのではないかと感じます。

その「何か」の一つとして期待するのは、新型コロナの親戚ともいえる、毎年かかるコロナ風邪に対する抗体の新型コロナ抗体との交差性です。

追加記載）５月２０日

　米国のラホヤアレルギー・免疫研究所の研究員が、新型コロナ発生前の保存血液にSARS－COV2反応性のCD4+T細胞が存在することを見出し、類似コロナウイルスへの感染による「交差性」の存在の可能性をCell誌に投稿しました。ACE2をレセプターとするHCoV-NL63への感染が有効だったのだろうか。詳細が知りたいです。

Journal Pre-proof
Alba Grifoni et al.: Cell,  Targets of Tcell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. https://doi.org/1016/j.cell.2020.05015

人間が感染するコロナウイルスは7種類のようです。その内、新型コロナと同じβ-コロナウイルスに属するものは5種類で、α-型は2種類とのことです。一方、新型コロナと同様にACE2をレセプターとするコロナ風邪ウイルスはNL63のようです^１）。どのウイルスが新型コロナに最も近いのだろうか。あるいは、抗体交差性を持つ可能性が高いのだろうか。

最近ネットで話題になっているBCG接種が感染防止に有効だったのではないかという件については、既にBCGがナチュラルキラー細胞を活性化することが理化学研究所によって解明されており²⁾、そのことが感染防止に関係しているのではないかと推測されます。BCGによって活性化されるのは細胞性免疫のTh1系のようです。細胞性免疫系はサイトカインストームとの関連性がありそうなので、その点も考慮する必要があるように思います。

追加記載
　世界的には、ポリオウイルス不活性化ワクチンのCOVID-19に対する有効性が取りざたされていることから、それに対するWHOの見解と方針が４月１６日に公表されています。
http://polioeradication.org/wp-content/uploads/2020/03/Use-of-OPV-and-COVID-20200415.pdf

    (The use of oral polio vaccine (OPV) to prevent SARS-CoV2 )

　 一方、液性免疫Th2系においても、抗体の交差性が確認されれば、軽症のコロナ風邪にしっかり感染することによって、COVID-19に対する予防あるいは症状の軽減が期待できます。

　関連した研究は始まっていますが^３）、まだ明確ではなく、SARSへの感染者や、軽症コロナ風邪のOC43感染者、229E感染者を被験者とした研究では、SARS感染者において、OC43や229Eに反応する抗体価が上昇していることが明らかになっています。

ヒト感性性コロナウイルスSARSやOC43、229Eの抗体交差性

　コロナ風邪に関する調査は、日本ではまだ感染者が出ていない岩手県における直近のデータは見つかりませんでしたが、山形県や三重県、福井県などで行われています。山形県の例を見ると、主にOC43とNL63への感染が多いようです⁴⁾。米国と香港でも同様の調査がありますが、やはりOC43への感染例が多いようです。

山形県におけるコロナ風邪の事例
Yohei Matoba et al.:Jpn.J.Infect.Dis., 71, 167-169(2018)より

USAにおけるコロナ風邪の流行状況
Marie E. Killerby et al.: J. Clinic. Virol.101, 52-56(2018)より

香港におけるコロナ風邪の流行状況
Cyril C.Y. Yip et al.: Virologica Sinica 31(1), 41-48(2016)より

　免疫系の交差は、感染評価においては混乱の原因になりますが、予防の観点からはかなり重要な視点だと思います。この分野の発展を願っています。

軽い風邪、あるいはその他でもいいのですが、安全性の高い感染症にしっかりかかっていれば、COVID-19にかかりにくいということになるといいのですが。

参考）

１) Thanigaimalai Pillaiyar et al.: Recent discovery and development of inhibitors targeting coronaviruses, Drug Discovery Today, 2624,　21 (2019)

２)  理化学研究所：結核菌ワクチン「BCG」がアレルギーを抑制する機構の解明、2006年12月18日

３）Nisreen M.A. Okba et al.:SARS-CoV-2 specific antibody responses in COVID-19 patients., medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.03.18.20038059

４）Yohei Matoba et al.: Trends of Human Coronaviruses in Yamagata, Japan in 2015-2016 Focusing on the OC43 Outbreak of June 2016., Jpn. J. Infect. Dis., 71, 167-169(2018)