季節性コロナウイルスに対する記憶免疫キラーT細胞と獲得抗体の働きの差異

   今年も残すところ5日になりました。年末・年始は岩手で過ごすことにしました。寒波襲来とのことで雪が気になっています。

　今年はオリンピックやパラリンピックが無事開催されて本当に良かったと思いました。特にパラリンピックの印象が強く残っています。

でもやはり、常に気になっていたのは新型コロナウイルスの件で、根拠もなく今年いっぱいで収束するものと思い込んでいました。しかし、残念ながら、11月からオミクロン変異株が欧米を席巻し、日本でも市中感染が確認され始めています。

新年を迎えてもオミクロン変異株が蔓延することなく、「低い波」程度で収束したら、本当にすごい集団感染予防力が「日本にはある」ということになると思います。

理化学研究所の清水研究員らは、新型コロナに感染した日本人に特に多く形成されるタイプの記憶免疫キラーT細胞に着目して解析し、そのキラーT細胞が認識するスパイクタンパク質の抗原部位（エピトープ）を探索・解明し、そのエピトープが季節性コロナウイルス（コロナ風邪ウイルス）に対する交差反応性を持つことを明らかにしています^１）。

キラーT細胞の受容体が認識するスパイクタンパク質のエピトーブは膜通過部位（TM）に存在しているようです。

季節性コロナ風邪の内、特にβ-コロナウイルスに属するOC43やHKU1への感染によって形成された記憶免疫キラーT細胞が、日本人では新型コロナウイルスの防御に役立っている可能性が高いということになるようです。

一方、T細胞を介した新型コロナと季節性コロナの交差免疫の存在に関する多くの報告があることから、ジェンナーの種痘ワクチンの例にならって、季節性コロナを新型コロナの弱毒性ワクチン候補として取り上げている論文も出ているようです^２）。

既に優れたm-RNAワクチンが開発され利用されているので、この提案に沿った試験が実施されているのかどうか不明ですが、過去の季節性コロナウイルスへの感染経験の違いが、新型コロナウイルスへの感染や重症化に関与している可能性を示しているものと思われます。

しかし事態はさらに複雑になってきており、季節性コロナに対する抗体を持っている人は、新型コロナに感染し易く重症化リスクも高いとの研究報告が、最近２報出ています^4,5)。

キラーT細胞と抗体が異なる反応を示すことはあるのでしょうか。また、それぞれの働きを制御することは可能なのでしょうか。

抗原原罪（Original Antigenic Sin）がもしあるとすれば、新型コロナウイルスの場合、最初に免疫を形成させたコロナウイルス（先祖）は何だったのでしょうか。

さまざまな問が頭をかすめますが、最終的に良いとこ取りができる方法があることを願っています。

参考）

１）Kanako Shimizu et al.: Identification of TCR repertoires in functionally competent cytotoxic T cells cross-reactive to SARS-Co-2., Communications Biology, (2021)4:1365.

２）Federica　Sotgia et al.: Using common cold virus as a naturally occurring vaccine to prevent COVID-19:Lessons from Edward Jenner., Aging 2020, Vol.12, No.19, 18797-18803

３）Structural Analysis of Neutralizing Epitopes of the SARS-CoV-2 Spike to Guide Therapy and Vaccine Design Strategies., Viruses, 20212, 13, 134.

4）Paul R Wratil et al.: Evidence for increased SARS-CoV-2 susceptibility and COVID-19 severity related to pre-existing immunity to seasonal coronaviruses., Cell Reports (2022), doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110169

5）Chun-Yang Lin et al.: Pre-existing humoral immunity to human common cold coronaviruses negatively impacts the protective SARS-CoV-2 antibody response., Cell Host and Microbe (2022), doi.org/10.1016/j.chom.2021.12.005

師走の薬王院コースでの筑波山登山

   桜川市のつくし湖駐車場に車を止め、昨日20日月曜日に筑波山に登りました。

　登山口に向かう道路でハクセキレイを見かけました。ハクセキレイは北海道や東北などに多く、最近は関東・中部地方でも普通種になっているとのことです。敏捷ですが人懐っこい鳥のように感じました。

ハクセキレイ

　つくし湖畔から薬王院までの登山道付近は良く整備されており、展望台や休憩場所の他に、数か所の湧き水所に鹿威し等が設けられているので、一人旅でも飽きません。

つくし湖から薬王院への登山道

つくし湖から薬王院への登山道にある休憩所

　12月13日から24日までの平日は、筑波山神社からのケーブルカーが設備更新や定期点検のため運休のようでしたが、女体山頂上には相変わらずたくさんの登山者がおられました。

女体山頂上（12月20日）

　また、残念ながら男体山を巡る自然研究路も令和4年3月31日まで登山道整備のため通行止めとのことでした。

男体山自然研究路の通行止め（令和4年3月31日まで）

　今回は久しぶりに海抜50mのつくし湖から薬王院コースで女体山頂上までのピストン登山をしましたが、薬王院コースの階段は結構きついので、これからいつまでこのコースを登る体力を保てるだろうかと思ってしまいました。

薬王院コース登山道の階段

今年最後の訪問になるかも知れないので、帰りに薬王院にお参りしました。ありがとうございました。

薬王院本堂

薬王院の庭園と建立の歴史

　薬王院のもみじはまだまだきれいでした。

薬王院の門とモミジ（12月20日）

　お世話になりました。

新型コロナウイルスの弱毒化への期待

   数日前から新型コロナウイルスの集団感染が報告されるようになったので、日本でもこれから感染者が増加し始めるのでしょうか。心配です。

米国やイギリス、フランス、ドイツ、イタリアなど欧米では感染者の増加が顕著になっているようです。

中でも人口6千7百万人のイギリスの12月17日の新規感染者数はWHOによると87,565人になっていました^１）。日本の人口1億２千６百万人当たりに換算すると16万人強になります。δ変異株による感染ピーク時に日本は2万人で医療崩壊しそうだと言われていましたので、想像を絶する数です。

今、オミクロン株が騒がれていますが、新型コロナウイルスのRNA遺伝子の塩基数は約3万で、その変異速度は一カ月当たり2個程度（年に24～２5個）と言われているようです^２）。

新型コロナウイルスが確認されたのは2019年12月なので、丁度2年が経過し、算数的には48～50個の塩基が変異した計算になります。

3万の塩基のどの部位に変異が生じるかは無作為であるとすると、膨大な数の変異株が生じたことになるように思います。1個の変異でも3万通りあることになりますので。でも、デルタ変異株やオミクロン変異株のように、多くの変異がスパイクタンパク質に確認されていることから、変異部位には偏りがあるようにも見えます。

　これ程変異が多いと、やはり現存の４種（229E, OC43, NL63, HKU1）のコロナ風邪ウイルスやインフルエンザウイルス等と同様で、絶滅させることは困難なのではないかなと思ってしまいます。

　今はワクチンがたよりでワクチン接種を進めるのが最善ですが、ワクチン接種（全員の重症化予防対策）を一通り終えた後、症状の出た患者に有効な医薬品（重傷者のウイルス撲滅対策）を迅速に実施できるようになれば、強毒株が淘汰され、無症状者に潜む弱毒ウイルスが相対的に生き延びる方向になるのではないかと思っています。

　一網打尽にする方法から、悪い株を積極的にたたく対処療法（経口医薬品や抗体カクテル（モノボディー等の新たな人工抗体も）など）も慎重に導入し観察することが重要になっていると門外漢ながら思っています。

　従来の経口医薬品はワクチンに比べると有効性が少し低いようですが、日本政府は米国や英国ですでに承認されたメルクの経口治療薬モルヌピラビル（RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害薬）の年内の実用化を目指すとしていますし、ファイザーのリトナビル（タンパク質分解酵素阻害薬）も承認申請されているようです。

　残念ながらスイスのロッシュ社が開発した経口治療略AT-527の日本での実用化を中外製薬は断念したとのことですが、最近北海道大学が新型コロナウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼを強力に阻害してウイルスの増殖を抑制する核酸代謝拮抗薬候補５－ヒドロキシメチルツベルシジン（HMTU）を見出しています^３）ので、優れた医薬品の早急な開発を期待しています。

メルク社の経口医薬品と北大が発見した経口医薬品候補

経口治療薬が各国で発症患者に使用されることによって、毒性の強い株は次第に消える方向になり、悔しいのですが無症状株が優勢になっていくことを願っています。

参考）

１）The United Kingdom: WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard With Vaccination Data | WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard With Vaccination Data

２）黒田誠：１. SARS-CoV-2ゲノミクスとサーベイランスへの応用、ウイルス、70(2)、147-154（2021）

３）Kentaro Uemura et al: 5-Hydroxymethyltubercidin exhibits potent antiviral activity against flaviviruses and coronaviruses, including SARS-CoV-2., iScience, 24, 103120, Oct. 22, 2021

岩手への帰省と盛岡城跡公園散歩

    車で岩手に行ってきました。12月5日の朝早く、牛久インターから常磐自動車道に乗り、仙台を経由して東北自動車道の盛岡南インターで高速道路を降りました。

宮城県の築館付近から遠方の山々の雪が目立つようになり、休憩した岩手県の前沢サービスエリアの散歩道には雪が少しありました。夜に雪がちらついたようです。

散歩道にはムラサキシキブがあり、たくさんの実を付けていましたが、その実の上に雪が重たそうに乗っていました。でも、きれいでした。

前沢サービスエリアのムラサキシキブ（12月5日）

紅葉したモミジの葉にも雪が乗っていました。

雪が積もったモミジ

この雪は直ぐに消えてしまいそうですが、人影のない雪の風景を見て、冬に向かい戻ることのない季節の移ろいを感じました。もうすぐ寒い冬です。

前沢サービスエリアの散歩エリア（12月5日）

盛岡での用事の合間に、盛岡城跡公園を少し散策しました。

盛岡城跡公園にはお城が無く、石垣のみが残っていますが歴史公園100選に選定されているとのことです。

盛岡城址公園の園内広場（12月5日）

城跡公園は、公園デザイナーの長岡安平が1906年に設計したとのことです^１）。

盛岡城は南部藩のお城ですが、その前身は不来方城（こずかたじょう）と呼ばれていたようです。

石川啄木の短歌「不来方のお城の草に寝ころびて　空に吸はれし十五の心」が有名になり、公園には歌碑が立っています。

盛岡城跡公園の啄木の歌碑（空に吸はれし十五の心）

草が枯れてしまい、寝ころぶには寒い季節でしたが、ふと若い頃に思いをはせました。コロナ禍ですが、特に若い方には楽しい明日に向け夢を大きく広げて欲しいと思いました。

城址公園は春の桜が有名になっているようですが、以前は公園入口の池にきれいな鯉がたくさん泳いでいたのを思い出しました。

盛岡城跡公園の桜とお堀池

あちこち歩き回っていたところ、石垣の傍に猫がいるのを見つけました。近づいても逃げることもなく、眼が合いました。

盛岡城址公園で出会った猫

盛岡市に動物園がまだ無かった６０年以上前には、公園広場には猿や兎の飼育舎があり、見学の子供達で賑わっていたように思います。

時は巡り、今では公園のすぐそばにある中津川の河原に散策コースが整備され、盛岡駅の近くを流れる北上川の河原も歩けるようになっているようです。いつも、散歩したいと思いながら帰省するのですが、実現していません。

参考）

１）野中 勝利：盛岡市による盛岡城址の岩手公園買収の経過と背景及び公園の維持管理、公益財団法人日本都市計画学会都市計画報告集　No.14, 2015年８月

朝日峠の紅葉と三ツ石森林公園方面へのハイキング

    12月2日に小町の館駐車場に車を止め、朝日峠展望台を経て、剣ヶ峰、雪入山、三ツ石森林公園方面まで行ってきました。

朝日峠展望台の下にあるモミジが綺麗に紅葉していました。

モミジ越しの秋の空

朝日峠のモミジ（12月2日）

展望台にはグループで登山された方々がたくさんいました。賑やかでした。

朝日峠からの眺望

駐車場からもみじ谷の横を通り、水源の森を経て朝日峠まで歩きました。

小町の館駐車場からの小町山

水源の森のモミジも色づいていました。工事中のため、もみじ谷を通れなかったのは残念でしたが、秋らしい紅葉を楽しむことができました。

水源の森

剣ヶ峰の頂上広場には、休憩されている方がたくさんいました。ここも人気の場所のようです。

茨城県指定の文化財である百体摩崖仏が気になっていたので、近くまでいってみたいと思い雪入山を下り秋葉峠から銀名水、金名水を経て三ツ石森林公園を通り過ぎて森林総合研究所を目指しました。

雪入山からの眺望

でも、かなり遠く、浅間山に登る八津コースの案内版があったので、そこから浅間山に向かって登り「スダジイの巨木」などを見ながら、元来た道を小町の館まで戻りました。

巨木のスダジイ

途中の「黒文字平」には人影はありませんでしたが、筑波山が綺麗に見えたので、一休みしました。

黒文字平からの筑波山

岩手は雪が降り始めたようです。そろそろ帰って冬支度をしなければなりません。

ブレークスルー感染の状況とオミクロン株予防に向けて(Herd prophylaxis)

    日本の新型コロナウイルス新規感染者数は順調に減少したまま推移していますが、世界的にはワクチンを2回接種した方も感染するブレークスルー感染が注目されるようになりました。

12月14日からワクチン接種を開始した米国では、各州でブレークスルー感染の状況が報告され始めたようです。

オレゴン州のデータ^１）によると2021年10月10日から11月20日までの感染者42,864人のうちの12,466人、すなわち29.1%がブレークスルー感染であったと報告されていました。

ワシントン州のデータ^２）でも、ほぼ同様の傾向が得られているようです。

12月27日からワクチン接種を開始したヨーロッパでは、10月に入ってから感染者数が増加しはじめ、オーストリアでは11月22日から都市封鎖措置を行っているようです。

オーストリアに加え、ドイツやイタリアでも新規感染者が増え始めており、WHOのデータを見るとワクチン接種から約９ヵ月を経て、感染者(陽性者）が増加し始めていることが分かります。

日本は、2月17日にワクチン接種を開始しましたので、EUより2カ月半ほど遅く、もしヨーロッパでの感染増がブレークスルー感染によるものだとすると12月頃から感染増加が始まる状況に置かれていることになります。

でも、昨日（11月30日）までは増加傾向が見られませんでしたので、日本では、マスクなどの感染予防行動が、功を奏しているいるのかも知れないと思いたくなります。

日本のワクチン接種率（2回済）は77%とされていますが、マスクの予防効果が85%とされていますので、全員がマスクをしている集団での予防効果は、ワクチン77 ＋ マスク(100-77)ｘ0.85 → 92.6（%）になり、集団免疫（Herd Immunity）の理論からすれば、かなり基本再生産数（R₀）が高い変異株でも集団としての予防が可能になっているようにも見えます。

このようなワクチン＋他の予防行動を合わせた集団感染予防行動（herd prophylaxis？）値は既に計算されているものと思われますが、話題になっていないように思います。

　でも本当は、マスクをしなくてもいい状況になって欲しいです。

　日本では、ナミビアの外交官がオミクロン株に感染していることが報道され話題になっていますが、いずれにしてもブースター接種を早める必要があるように思います。

　オミクロン株の変異箇所は32箇所とのことですが、レセプター結合ドメインの中でも、ACE2との結合に関わるレセプター結合モチーフ（RBM：アミノ酸番号437～508）にたくさんの変異が生じているようです³⁾。

　オミクロン株はデルタ株より感染力が強いとすると、各国で対策を講じているものの、間もなくデルタ株のように世界中に分布する可能性が高いように感じます。

　感染力が強くても増殖力が弱く、人間慣れした「毒性の極めて弱い株」であることを願っています。

 

参考）

１）Oregon Health Authority:COVID-19 Breakthrough Report、Nov.24, 2021

２）Washington State Department of Health：SARS-CoV-2 Vaccine Breakthrough Surveillance and Case Information Resource., Nov. 24, 2021

３）国立感染症研究所：SARS-CoV-2の変異株B1.1.529系統（オミクロン株）について（第2報）11月28日