七時雨山麓のヤマアジサイと様々な昆虫たち

６月２３日に七時雨山麓に出かけました。時間に余裕がなかったので、北上川の水源地駐車場に車を止め、登山せずに田代山登山口までの山道を往復しました。５０分程度の散策でした。

　なお北上川の源流には、七時雨山麓の他に丹藤川（岩手町御堂観音境内の湧水）、西岳山麓の３か所があるそうです。勿論それぞれが北上川に繋がっています。

　水源地の周囲や山道にはヤマアジサイがたくさん咲いていました。ガク片の形状をよく見ると数種類あるようですが、草形や葉は同じように見えます。丁度見ごろでした。

ヤマアジサイ（七時雨山麓）

　

　ヤマアジサイの花にはマルハナバチが訪問し忙しく飛び回っていました。山道にはウツボグサの花もたくさん咲いていてそこにもマルハナバチがいました。

ヤマアジサイやウツボグサの蜜を吸うマルハナバチ

　ウツボグサの花は蝶々にとってはかなり魅力があるようで、歩くたびに足元からセセリチョウが飛び立ちました。

七時雨山麓のセセリチョウ類

　ウラギンヒョウモンと思われるヒョウモンチョウやアゲハも飛んでいました。たくさんの生物が大自然の中で生きていることを実感しました。

ウツボグサの蜜を吸うウラギンヒョウモン

　山道を歩きながらヤマアジサイの花をのぞき込むと、マルハナバチ以外に様々な昆虫がいました。

その内、ヨツスジハナカミキリと一緒にいたホソヒラタアブによく似たヒラタアブが目にとまりました。胸が金色に光り尾部は黄色で３本の黒い縞模様がくっきりしています。

ヤマアジサイにいたヨツスジハナカミキリとヒラタアブ（未定）

以前撮影したホソヒラタアブと七時雨山麓のヒラタアブ（未定）

ホソヒラタアブにはあちこちで良く出会いますが、それよりもシンプルで綺麗だな～と思いました。ヨツスジハナカミキリも結構綺麗なのですが、比較するとグロテスクにさえ見えてしまいます。

ホソヒラタアブと同型のヒラタアブとしては、ホソヒメヒラタアブやキタヒメヒラタアブなどがネットで紹介されていましたが、どれも該当しませんでした。調査中です。

ヤマアジサイの花には、その他にもキスジトラカミキリ、アオコシホソハバチがいました。小さな昆虫も含めるとその他にもたくさんいましたが、特に目立った昆虫だけ写真に撮りました。

キスジトラカミキリとアオコシホソハバチ、

帰り際にブーンという羽音とともに笹の上に止まった昆虫を見てびっくりしました。４本の脚の太もも部分が黒くて丸い球のようになっています。あわてて写真を撮ったのでピント外れになってしまいました。

後で調べたところ、チャイロオオイシアブのようです。他の昆虫を捕食するとのことで、いかにも強そうです。強さでは名高いシオヤアブはスズメバチを捕食するとのことですが、それより小ぶりではあるものの、かなり強そうに見えます。

散歩がてらに昆虫や山野草の写真を撮ることを楽しみにしていますが、その多様さには驚かされます。

東北自動車道サービスエリアの昆虫 鳥の糞に似た蛾

６月１９日に車で岩手に出かけた際に数か所のサービスエリアで休憩しました。

　東北自動車道の前沢サービスエリア（下り）には散策コースもあるので、ほぼ毎回停車しますが、今回その散策コースで鳥の糞にしては綺麗すぎる物体が雑草の葉に乗っかっているのを見つけたので写真をとりました。

鳥の糞に似ているモンクロシャチホコ蛾の成虫（脚が見えている）

　後で写真を良く見たところ、足のようなものが付いているので調べた結果、モンクロシャチホコ蛾の成虫であることが分かりました。その場で、つついて見れば蛾であることが分かったと思いますが、残念でした。でも不思議な形です。

　幼虫は果樹の害虫として良く知られているようです。

　このモンクロシャチホコ蛾の目の前の大木から樹液が出ていて、そこにジャノメチョウ科のチョウが数匹群がっていました。これまでに見たジャノメチョウやヒカゲチョウに比べ、明らかに大きなチョウで、調べたところオオヒカゲのようです。

ヒカゲチョウやジャノメチョウより翅が大きいオオヒカゲ

　また、キタテハらしきチョウも飛んできて樹液を吸っていました。キタテハより模様がはっきりしているような印象だったので、後で調べたところシータテハであることが分かりました。

シータテハ

キタテハ（６月に牛久沼で撮影）とシータテハ（今回撮影）

　散策コースには、水たまりがありイトトンボもたくさん飛んでいました。ハグロトンボのようです。

ハグロトンボ

　散策コースを抜け出たところで、ヒメジョオンに止まっているスジグロチョウを見つけました。

スジクロシロチョウ

　これまでは、ウサギを見るのが楽しみでしたが年末に死んでしまったとのことで、ウサギ小屋も既に解体されていました。

　でも、様々な昆虫に出会えて、良い息抜きになりました。

岩手の畑にクジャクチョウがやってきました

7月19日から25日まで岩手に行ってきました。7月23日に日本全国の新型コロナ感染者数がこれまでの最高値の981名になったとのニュースを見て驚きました。岩手県の感染者数はまだ０名です。幸い、今回は他の人と話す機会はありませんでした。皆０名を誇りにしつつもかなり気にしているようです。

7月19日の夕方から激しい雨が降りましたが、翌日20日には時々晴れの状況で助かりました。畑仕事ができました。

20日の朝から畑の草刈り等をして10時頃に休憩していたところ、ラベンダーの花に一匹のクジャクチョウが飛んできました。クジャクチョウには、岩手山焼走りキャンプ場で昨年遭遇しましたが、遠くからの観察だったのでもう一度しっかりと見たいと思っていました。山間部に生息し、里にはいないだろうと思っていましたので、感激しました。幼虫はイラクサ等を食草にしているようです。5分ほどあちこち飛び回りやがて姿を消しましたが、至近距離で写真を撮ることができました。

ラベンダーの花の蜜を吸うクジャクチョウ

畑に訪れたクジャクチョウの様子

ラベンダーの花は蝶々に好かれるようで、モンシロチョウやモンキチョウはもちろんのこと、ヒョウモンチョウやイチモンジセセリなども花の蜜をすっていました。

ラベンダーに飛んできたヒョウモンチョウ

マリーゴールドの花には、ヒメアカタテハやベニシジミが止まっていました。

畑は草ぼうぼうでしたが、トマトやナス、パプリカ、カボチャ、メロンなどは枯れることもなく育っていました。特にトマトは伸び放題で地面を這っていたので調整が大変でした。

マリーゴールドの花とヒメアカタテハ

今年も豆類をたくさん植えましたが、特に紅花豆に焦点を当てたいと思っています。紅花豆は元気に花を咲かせていましたが、大きな豆を育てるのが難しいので、これからが大変です。もう少ししたら、芽を摘んでみようと思っています。

7月の紅花豆の様子

他の豆類やジャガイモ等も、雑草とともに元気に育っていたのですが、今回は作業時間が短かったので、最終的に、豆畑の草取りはできませんでした。お盆前にまた岩手に行く予定なので、その際に草取りをしたいと思っています。

ジャガイモと黒豆の様子

　なお、これまではジャガイモの葉を食害するオオニジュウヤホシテントウの斑紋の融合等について興味を持ち眺めていましたが、今回はトウモロコシを植えてみたところ、トウモロコシの葉や花にアブラムシがたくさん付くことから、ナミテントウやナナホシテントウが集まっていることに気付きました。どのような種類構成になっているのか興味が湧きました。

トウモロコシのアブラムシを捕食するテントウムシ

オオニジュウヤホシテントウと異なり、ナミテントウやナナホシテントウは益虫なので、採集するかどうか迷ってしまいますが、もし、次回もたくさん集まっているようであれば、採集調査をしてみたいと思っています。

　今回は、クジャクチョウの訪問に感激しました。次は、雌雄で訪問してくれることを期待しています。

庭の野菜のキイロテントウとゾウリムシ、ダンゴムシ ダンゴムシは1日に24ｍ移動できる

７月3日から始まった豪雨は九州地方に甚大な被害をもたらしています。被災された方々を思うと心が痛みます。

今日は7月１８日ですが牛久市でも2週間ほど雨が降ったりやんだりの天気が続いています。岩手の畑が気になるのですが、頻繁に行ける雰囲気ではないので、牛久の家の庭でも野菜を栽培しています。

先日、長雨のためうどん粉病に罹ったズッキーニの葉にカビ類を捕食するキイロテントウがやってきました。合わせて４匹です。うどん粉病菌を食べてくれているようです。ありがたいです。

庭のズッキーニの葉にやってきたキイロテントウ

うどん粉病菌を食べているキイロテントウ

　一方、ワラジムシやダンゴムシもたくさんいて、こちらはズッキーニの葉や花などを食べるので果実はまったく育ちません。

ズッキーニを食べているダンゴムシ

　イチゴも数本植えていますが、イチゴが熟すと小さなワラジムシが群がって食べ穴をあけてしまいます。これまで、ワラジムシが食害を起こす害虫だとは思っていませんでした。

庭のイチゴを食べているワラジムシ

　でも、さすがにトマトまでは被害は及んでいないようです。長雨に濡れトマトの色づきは悪いようですが元気に育ち、時々収穫しています。

長雨に濡れたミニトマト

　ワラジムシ・ダンゴムシについて少し調べてみたところ、ワラジムシにはカルシウムが多く含有されており、チョークの粉に集まる性質があるそうです^１）。

　また、ダンゴムシは１日に24mも移動する^２）とのことで、特に活動的なダンゴムシは１時間に50m歩いたそうです。びっくりしました。あなどれません。

　雨の中、毎日家に閉じこもりうっとうしいのですが、ニガウリだけはとても元気に成長し、ほぼ毎日収穫しています。

勢いよく育っているニガウリ

　どのような環境でも野外の生物は身の丈に合わせて逞しく生きています。

　このブログを書いていたところ、小鳥の雛が網戸に足を引っかけて動けなくなっていると家内と孫が騒いでいました。シジュウカラのようです。巣立ちしたばかりの雛が網戸に足をひっかけてしまったようです。親鳥が心配そうにこちらを見て鳴いていました。でも間もなく網戸から足が抜け、車の屋根を経由して親鳥のほうに飛んでいきました。

網戸から足が抜け振り返るシジュウカラと眺める親鳥

網戸から助けたシジュウカラの雛

　安心しました。周りには野良猫が結構いますので心配しました。シジュウカラの雛とそれを心配する親鳥を見て、心が和みました。
  明日は岩手の畑に行こうと思っています。

参考）

１）花岡誠：ダンゴムシ・ワラジムシ類とチョークを活用した教材化の報告、帝京科学大学教職指導研究

２）T. Furukawa et al.: Estimation of the walking ability of an exotic terrestrial isopod Armadillidium vulgare Latreille by field and laboratory measurements., Edaphologia No.101, 27-32(2017)

新型コロナウイルス以前の保存血液の抗体検査はワクチン開発のヒントになる？

7月17日の新型コロナウイルス感染者は622人と急増し、過去3番目の数字になったそうです。マスクや手の消毒など、4月に比べたら防御対策がしっかり講じられ、人々の心構えも格段に向上しているはずですが、まだ改善点があるということでしょうか。WHOも認めつつある空気感染対策でしょうか。

　新型コロナウイルスの抗体が数週間、数か月で減少するとの報告が中国、スペイン、イギリスから順次報告されたようですので、再感染の可能性も高いことから、医薬品やワクチンの実用化のさらなる加速が求められています。

　免疫について良く分からないので、現状の感染性疾患に対するワクチン抗体の安定性について調べてみました。

　医学では常識なのかも知れませんが、破傷風やジフテリアなどの病原性細菌に対する抗体の半減期は男性の方が女性より長く、それぞれ12年、26年だとする報告^１）が見つかりました。また、ウイルス性の感染症である風疹やおたふく風邪、麻疹（はしか）の抗体の半減期は逆に女性の方が長く、男女ともほぼ寿命が尽きるまで有効性が継続されるようです。　

　天然痘撲滅の話題は知っていましたが、その天然痘ワクチンとして近縁種で軽症の感染症を引き起こすワクシニアウイルスが生ワクチンとして使用されていたことを初めて知りました。天然痘とワクシニアの抗体には交差性があるということのようです。

　もし、新型コロナウイルスにも同様な交差性抗体を生じさせる軽症あるいは無症状のウイルスが見つかればいいなと思ってしまいます。

そこで、近縁種のコロナ風邪に関する文献を探したところ、健常人の1985年から2020年までの保存血清について、コロナ風邪のOC43やNL63、229E、HKU1に対する抗体の増減とそれらに共通する保存性エピトープの検討、さらに新型コロナウイルスのNタンパク質に対する抗体を調査した文献^２）が見つかりました。まだアクセプトされていないmedRxivでの公開論文です。

それによると、それぞれのコロナ風邪の流行に伴い対応する抗体が増減していますが、新型コロナウイルスのN（ヌクレオカプシド）タンパク質抗体を、1985年に採取した血清、1992年に採取した血清、2006年に採取した血清の３件が保持していた可能性が高いとのことです。

　新型コロナ以前に採取した血清に新型コロナのN抗原に対する抗体の存在が予測され、それが中和抗体であれば、その抗体の原因になった抗原は天然痘に対するワクシニアの生ワクチン抗原のような「新型コロナウイルスのワクチン候補」になるのではないかと素人ながら思いました。

　フランスやイタリアでも昨年12月以前に採取した血液の新型コロナ抗体検査を行ったとの報道がありましたので、既に多くの国でそのような研究を行ったのかも知れません。

　日本などアジア諸国の新型コロナ感染者と死者が少ないと言われていますが、同じRNAウイルスのインフルエンザによる死者数を国別に見てみると、日本はイギリスやドイツよりも多いようです^３）。

　マスクや非接触での挨拶などの日本らしい生活習慣が感染症全般の予防に役立つのであれば、インフルエンザについても欧米諸国より日本の死亡率が低くなるように思ってしまいますが、そうでもないようです。「ファクターX」は何なのでしょうか。新型コロナ感染者や死者は確かに少ないので、その発見には欧米より日本に利があるように思われます。

　伝染性のDNAウイルスとともに変異が速いとされるRNAウイルスに対しても既に有効なワクチンは開発されているので、様々な視点からの研究が行われ、新型コロナウイルスに対する有効なワクチンが開発されることを願っています。

参考）

１）I.J.Amenna et al., : Duration of Humoral Immunity of Common Viral and Vaccine Antigens.,  N. Engl. J. Med., 357(19), 1903-1915(2007)

２）Arthur W.D. Edridge et al.: Coronavirus protective immunity is short-lasting. medRxiv,  https://doi.org/10.1101/2020.05.11.20086439

３）OECD.Stat, Health status, Causes of mortality

新型コロナウイルスやインフルエンザの無症状感染者対策

   新型コロナウイルスがサーズのように短期間の間に終息することを期待していますが、どうもそれは困難なようです。その要因の一つが、新型コロナウイルスの感染者に無症状者（不顕性感染者：無症候性キャリア）が多いことです。症状がないまま他人に感染させるのであれば防ぎようがないということになります。

 実際は、無症状者も陽性者なので徹底的に検査をして隔離することは可能だと思いますが、強制措置を伴うので現状ではそれを完全に行うことは困難な国が多いということになります。米国では、既に人口の11.5％に相当する３千８百万件のPCR検査を実施していますが、まだ感染が拡大しています。ロシアでは人口の14.8％、イギリスでは15.7％に相当するPCR検査を既に実施しています。

 そこで、問題の無症状者について文献を調べてみたところ、実はインフルエンザでもその型によって異なるようですが16％程度の無症状感染者がいるようです^１）。SARSでは該当する文献が見当たりませんでしたが、MERSでも無症状者はいるようです。でも、やはりなんといっても新型コロナの無症状者は断トツで40-45%程度だろうと予測されています^２）。

人類は長い間インフルエンザに悩まされてきたにも関わらず、無症状者に関するデータは新型コロナウイルスに比べても少ない程度のようで、バラツキも多くまだまだ研究の余地があるようです。たぶん、ウイルスの検出方法が技術的にも制度的にも煩雑だったことも一つの要因だったのかも知れません。

　新型コロナウイルスについては、既に唾液でのPCR検査が可能になりました^３）が、さらに簡便化されて、遺伝子や抗原は少量のうがい液でも今後検出可能になるものと予想されます。

もっとも肝心な病気の判定は医師が当然行うわけですが、病原体や抗体の検査キットは体温計と同様に一般の保健用の器具・用具として出回るレベルまで発展・一般化することが期待されます。事実を知ることで責任ある行動が自覚されることになると思います。

定期健康診断で、インフルエンザなどの流行性疾患関連の抗原・抗体検査ができるようになれば、さらに安心できる社会になると思っています。

新型コロナウイルスの抗体は数か月で減少する^４）との論文が出たようですが、将来に向け、特にウイルスに関する抗体やワクチンに関する研究がさらに活発に行われ、今回を契機に人類とウイルスの好ましい共存社会が構築されればいいなと思っています。

参考）

１）Gerardo Cowell et al.: Transmission characteristics of MERS and SARS in the healthcare setting : a comparative study., MRB Medicine, 210(13), 1-12(2020)

２）Daniel P. Oran et al.: Prevalence of Asymptomatic SARS-CoV-2　Infection., Annals of Internal Medicine 3, June 2020.

３）Yoshimasa Takeuchi et al.: Saliva-based PCR test for SARS-CoV-2 detection., J. Oral. Sci., 2(3), 350-351(2020)

４）Quan-Xin Long et al.: Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infection., Nature medicine, Published online: 18 June 2020

牛久沼周辺の散歩でたくさんの蝶々に出会いました

7月2日に牛久駅を通過し牛久城跡を経て牛久沼と稲荷川周辺を散歩しました。

朝10時頃に牛久城跡に着きましたが、城址跡から車道に出る日当たりの良い山道付近で様々な蝶々が飛び交っていました。特に目を引いたのは一匹のカラスアゲハです。凄いスピードで飛び回っていました。そのカラスアゲハが、一回り小さな黒いチョウを追いかけていたので、雌だろうと思いましたが、良く見ると別種のジャコウアゲハのようです。でも胴体が赤色でないのが気になります。

カラスアゲハ

ジャコウアゲハ

以前、この場所でナガサキアゲハが二匹飛び回り、やがて高い木の枝にとまり交尾している写真を撮ったことを思い出しました。偶然の出来事で、木の枝葉に釣り下がった姿勢のまま風邪に揺れている姿を確認した際にはびっくりしました。

ナガサキアゲハの交尾（5月5日撮影）

その後、牛久沼沿いの遊歩道を歩きましたがヒメジョオンの花がたくさん咲き、その周りにモンシロチョウやベニシジミがたくさんいました。

モンシロチョウとベニシジミ

アカツメクサの花には、ヒメアカタテハとイチモンジセセリが並んで止まり蜜をすっていました。他の花にはヤマトシジミもいました。散歩している人を見かけませんでしたので、蝶々が遊歩道を占有していたようです。

ヒメアカタテハとイチモンジセセリ

ヒメアカタテハ

あやめ苑では蓮の花が咲いていましたが、見学者は私の他１人だけでした。

蓮の花

稲荷川沿いも散歩しましたが、そこではイチモンジセセリがベニシジミやモンシロチョウと同様にあちこちいました。また、他のチョウよりも春早くから飛び回っていたので、最近は見かけなくなったキタテハにも出会いました。

イチモンジセセリ

キタテハ

その後再び牛久沼に戻り、林沿いの道でアオスジアゲハに出会いました。ヤブガラシの花に止まり素早く飛んでいきました。もう一度見たいと思い数回行ったり来たりしましたが、それっきりでした。残念。

アオスジアゲハ

　でも、久しぶりの晴天でたくさんの蝶々を見ることができ、快適な散歩ができました。

薬王院コースでの筑波山登山

　だいぶ前のことになってしまいましたが、筑波山への登山ができるようになったことから６月17日（水）に登山しました。薬王院コースです。2回目になります。階段が780もあるとのことなのですっかり挑戦モードで登山しました。

薬王院駐車場に10時20分に到着し登り始めました。既に下山の方がいて４グループほどに出会いましたが、ほとんどが私と同様の高齢者と見受けられました。

薬王院（筑波山）

筑波山には失礼なのかも知れませんが、体力トレーニンのような感覚でどんどん登り11時40分に女体山山頂に到着しました。御幸ヶ原で10分ほどまったりしたので、トータルで1時間20分かかりました。所々で写真を撮ったので、後日時間の確認がしっかりできました。

　男体山の山頂を経て自然研究路を回り、薬王院駐車場に下山しましたが、途中でタツナミソウが綺麗に咲いていました。

タツナミソウ

　また、木々に覆われた山道ではエダシャク蛾が頻繁に飛び立ちます。また、日向にはコミスジチョウも飛んでいました。

エダシャク蛾

コミスジチョウ

　薬王院コースをかなり降りた山道で、ヒラヒラとチョウのように飛ぶ比較的大きな蝶々？に出会いました。木々が茂った山道で水を吸っている様子でした。薄暗がりの中で遠くから写真を撮ったので、ピンボケ写真でしたが、後で調べたところ、キマダラオオナミシャクのようです。テングチョウかなと思いました。

キマダラオオナミシャク

　緑の木々の中をひたすら歩いていると、自然の一部になったような一体感が生まれます。そこにいることが許されているような感覚です。現実逃避意識はないのですが、不思議です。

　結構満足して牛久に戻りましたが、翌日38度の熱が出てしまいました。もしやコロナへの感染かとも思いましたが、熱があったのはその日だけであとは平熱で元気になりました。

　年を考えず体力を使いすぎたせいなのかも知れません。頑張りすぎた予感はありました。

 

新型コロナウイルスによる死者数の人種による差異

昨日（6月30日）の国内での新型コロナウイルス感染者が138人になったとのことで、自粛緩和が進むとやはり感染者が増加するようです。経済活動の自粛が世界的に困難な状況になりつつあることから、日本でも医療崩壊にならない程度の感染にとどめる努力をしながら「ウイルスとの共存戦略」を考えなければならない事態になりつつあると感じています。

日本や韓国、タイなどアジア諸国の新型コロナウイルスに対する感染者数や死亡者数は欧米に比べ明らかに少ないことから、それがアジア系民族の遺伝的な特性によるものかどうかに関心が寄せられています。そこで、最も感染者が多くかつ多様な人種構成からなる米国のデータ^１）を検索・解析したところ、感染に伴う死亡者数の比率はアジア系やヒスパニック系の住民は白人とほぼ同程度でした。黒人の死亡者が明らかに多いので遺伝的要因を捨てきれないのですが、欧米に比べアジア諸国での死亡者が少ない根拠として遺伝的要因を取り上げるのは難しいように思われます。

   やはりそれぞれの地域住民の生活習慣や意識の持ち方が感染率等に大きく影響しているのでしょう。今後、食事についても注目したいと思っています。

10万人を超える死者数が出ている米国のデータによると、0歳から中学生くらいまでの死亡者はわずか26人で全体の0.025%のようです。一方、65歳以上の高齢者は死亡者全体の80.7%を占めており、どの病気もそうですが、加齢に伴い自然免疫系が低下した高齢者は特に感染に注意しつつ健康的な生活を送るよう心がける必要があるようです。

今日、たまたま「AI崩壊」をビデオで見ました。偶然です。「AIは人間を選別するようになるのだろうか」がテーマでした。医療崩壊による治療の優先順位の決定が頭をよぎりました。崩壊しないように協力する揺れない心が大切です。

パンデミックを収束させるため、ワクチンや医薬品等の開発に向けた新型コロナウイルスのヒト細胞への侵入機構に関する研究が活発に行われています。米国科学アカデミー紀要（PNAS）が5月26日に公表した論文^２）では、新型コロナウイルスのスパイクタンパク質表面に存在するACE2結合サイトの活性化に、タンパク質分解酵素のフーリンが関与することを見出したとしています。

新型コロナいうルスが宿主細胞に侵入するための疎水性鎖を露出させる作用を持つTMPRSS2とともにもう一つのプロテアーゼが重要な役割を果たしているようなので、これらプロテアーゼの阻害物質^３）などに対する興味が湧いてきます。

参考）

１）米国CDC : Provisional Death Counts for Coronavirus Disease (COVID-19): Weekly State-Specific Data Updates.

２）Jian Shang et al.: Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2, PNAS, 117(21), 11727-11734 (2020)

３）B. Robson: COVID-19 Coronavirus spike protein analysis for synthetic vaccines, a peptidomimetic antagonist, and therapeutic drugs, and analysis of a proposed achilles’ heel conserved region to minimize probability of escape mutations and drug resistance. Computers in Biology and Medicine 121(2020) 103749